近兩日醫療板塊表現搶眼，是否行業(yè)又有新的變化和趨勢出現?自2014年追蹤行業(yè)至今，產(chǎn)業(yè)趨勢的判斷得到逐步驗證，我們始終堅守著(zhù)這一未來(lái)醫學(xué)和制藥工業(yè)發(fā)展的必由方向。

　　2014年6月深度報告創(chuàng )建子行業(yè)全景研究框架，被市場(chǎng)廣泛采用，并獲得產(chǎn)業(yè)界好評;2015年3月深度報告，全市場(chǎng)提示液態(tài)活檢技術(shù)，目前已成為成為國內外投資熱點(diǎn);2015年9月，廈門(mén)CSCO產(chǎn)業(yè)鏈深度調研歸來(lái)，重點(diǎn)提示醫療板塊反彈機會(huì )，短期內反彈幅度超過(guò)100%; 2015年12月政策梳理，深度剖析 “國家意志”;2016年1月推出重磅筆記《深度解秘華大基因IPO》，市場(chǎng)反響熱烈。

　　盡管前兩年醫藥板塊的部分主題和熱點(diǎn)(如可穿戴智能設備)今年已得到證偽和清算，但醫療仍然保持著(zhù)持續的生命力，產(chǎn)業(yè)發(fā)展推進(jìn)速度和力度大超預期。作為“國家意志”和臨床剛需的雙重要求，今年3月份科技部發(fā)布了中國版醫學(xué)“白皮書(shū)”，資源配套和頂層設計大大助力行業(yè)加速發(fā)展。從驗證性的角度來(lái)看，腫瘤的個(gè)性化用藥領(lǐng)域過(guò)去3年收入口徑呈3-5倍的指數性增長(cháng)，預計2016年仍會(huì )保持這樣的趨勢，利潤口徑的爆發(fā)式增長(cháng)在未來(lái)1-2年將得以體現。

　　技術(shù)層面的東西已和市場(chǎng)探討了很多，今天本文主要闡述一個(gè)問(wèn)題：大醫改背景下，醫療如何脫穎而出?

　　要解決這個(gè)問(wèn)題，首先要理解醫療的商業(yè)模式和變現途徑。

　　一、模式眾多，醫療如何布局?

　　整個(gè)醫療板塊，我們一直在推薦腫瘤領(lǐng)域，一方面腫瘤是zui典型的基因組疾病，與基因的關(guān)系zui為密切，個(gè)體化差異極大，zui適宜醫療的發(fā)展;另一方面是考慮到其需求的剛性和緊迫性。

　　其實(shí)，從終端人群的規模來(lái)說(shuō)，重大基因組疾病(腫瘤)<多基因調控的復雜慢性病(高血壓、糖尿病等)<健康人群，但從需求的剛性和粘性程度來(lái)考慮卻是相反的，即腫瘤大于慢性病大于健康人群。這三個(gè)人群對應三個(gè)不同的市場(chǎng)：伴隨診斷及個(gè)性化用藥指導、藥物不良反應及敏感性測試、基因體檢及遺傳信息咨詢(xún)。

　　首先，腫瘤是的剛需，殘酷地說(shuō)，絕大部分腫瘤病人zui終都會(huì )走向一個(gè)終點(diǎn)，就是前線(xiàn)標準化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現，對病人來(lái)說(shuō)都可能是100%的希望。因此，在經(jīng)濟條件允許的情況下，腫瘤領(lǐng)域的需求幾乎100%都是剛需。這個(gè)領(lǐng)域主要靠技術(shù)和服務(wù)能力驅動(dòng)，對企業(yè)的要求很高。

　　第二個(gè)領(lǐng)域以高血壓、糖尿病為代表的復雜慢性疾病，由于臨床用藥選擇比較多，藥效差異顯著(zhù)性沒(méi)那么大，副作用相對可控，而且病人對價(jià)格非常敏感，基于藥物基因組學(xué)的藥物不良反應及敏感性測試現階段科研意義略大于實(shí)用性。

　　第三個(gè)領(lǐng)域即消費級的基因檢測，zui是魚(yú)龍混雜。除非有明確的家族病史，普通健康人的基因體檢本質(zhì)上是一種消費品，更確切的說(shuō)是信任品，類(lèi)似的消費品還包括保健品、保險、以及**存儲等，其業(yè)務(wù)規模的zui終大小取決于營(yíng)銷(xiāo)投入，包括廣告、營(yíng)銷(xiāo)團隊的構架，的營(yíng)銷(xiāo)方式之一就是抱住保險大軍的大腿?，F階段來(lái)看，一般健康人群的基因組數據必須進(jìn)行長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)，并且結合其他臨床數據才具有可能變現的商業(yè)意義。當然，其科研意義和社會(huì )意義是值得肯定的。

　　二、那么腫瘤的醫療如何實(shí)現商業(yè)模式?

　　目前資本界，甚至科學(xué)界和產(chǎn)業(yè)界對醫療的商業(yè)模式存在諸多疑惑和誤解，在此我們來(lái)逐步剖析。

　　不得不提到一個(gè)女明星安吉麗娜朱莉，因檢測到BRAC1遺傳突變，為降低患癌風(fēng)險而切除了雙側乳腺和卵巢，那么問(wèn)題是朱莉是否一勞永逸了?

　　有科普文章說(shuō)，她患乳腺癌的風(fēng)險下降到5%以下。但殘酷的真相是，現實(shí)生活中概率論只適用于群體，對于個(gè)體而言，往往只有0和1。

　　朱莉所攜帶的BRAC1突變我們稱(chēng)作基因型，zui終表現為乳腺癌或者卵巢癌稱(chēng)作表型。從基因型到zui終的表型之間存在著(zhù)復雜的表達調控機制。同樣的基因型可能對應不同的表型，相同的表型可能是由*不同的基因型造成的，并非一一對應。有沒(méi)有依據呢?這里插播一點(diǎn)學(xué)術(shù)內容。

　　下圖是發(fā)表在2015年ASCO(美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì ))的一篇壁報文章(感謝思路迪熊磊博士提供)。橫軸代表基因變異類(lèi)型，縱軸代表分布頻率，不同顏色代表不同的表型(黑色素瘤、肺癌、肝癌等等)?？梢钥吹交蜃儺愵?lèi)型呈現“長(cháng)尾分布” ，但對同一種變異類(lèi)型所呈現的表型卻沒(méi)有固定模式，只是比例多寡不同，落實(shí)到病人個(gè)體上zui終結果是隨機的。

　　這就是為什么，安吉麗娜朱莉即便做了預防切除依然有可能罹患癌癥，zui終表現為其他癌癥表型的概率仍然高于一般人。(求朱莉此時(shí)的心理陰影面積?)

　　腫瘤的個(gè)體化差異如此強烈，因此現代醫學(xué)認識到，譬如同樣是肺癌病人，應該針對基因組信息制定不同的治療方案;而對于攜帶相同基因變異的肺癌、肝癌、胃癌等不同患者，依然有希望使用同樣的藥物治療。——這，就是醫療的醫學(xué)基礎：“同病異治”和“異病同治”。由此，診斷、治療需要一體化，基因診斷環(huán)節的作用變得的重要，成為zui先落地的醫療產(chǎn)業(yè)。

　　醫學(xué)診斷的變現路徑莫出兩種——產(chǎn)品和服務(wù)，由此衍生出了兩種商業(yè)模式：伴隨診斷和個(gè)體化用藥指導。這兩種商業(yè)模式的出現，分別為一直以來(lái)臨床上普遍存在的兩個(gè)問(wèn)題提供了解決方案，一是無(wú)效治療(非目標靶向人群，過(guò)度治療、“陪療”);二是“無(wú)藥可治”(前線(xiàn)治療無(wú)效，或者臨床上沒(méi)有標準化治療藥物，可實(shí)現跨適應癥用藥)。

　　舉兩個(gè)例子

　　案例一：藥物A在大規模試驗中效果不顯著(zhù)，但在亞洲亞組人群敏感。后來(lái)發(fā)現藥物A只對攜帶某種特定基因突變類(lèi)型的人群有效，這種突變分布在亞洲人群中的比例比白種人高出許多。這就是大名鼎鼎的“易瑞沙”，但這個(gè)輕描淡寫(xiě)的過(guò)程的發(fā)現耗時(shí)很多年?，F在使用易瑞沙前都要先檢查患者是否攜帶EGFR突變。

　　案例二：患者B罹患“三陰乳腺癌”，這種癌癥外科手術(shù)易復發(fā)和轉移，放化療不敏感，臨床上無(wú)標準化治療藥物。但基因檢測發(fā)現其腫瘤組織中攜帶BRAF V600E突變(乳腺癌不常見(jiàn)，但常見(jiàn)于黑色素瘤、結腸癌和甲狀腺癌)，使用對應靶向藥物威羅非尼療效顯著(zhù)。

　　案例一就是伴隨診斷，案例二就是個(gè)體化用藥指導。

　　伴隨診斷的商業(yè)模式是非常容易理解的，使用靶向藥之前先測目標基因，驗證到靶點(diǎn)再用藥，目前很多大醫院已經(jīng)把EGFR等重要靶點(diǎn)的檢測做為腫瘤病人的常規診斷，市面上以PCR為代表的各種檢測試劑盒也比比皆是。其收費方式也比較多元化，可以賣(mài)給醫院檢驗科、可以向患者收費、也有賣(mài)到藥廠(chǎng)并隨靶向藥贈送的。近兩年，用于監測腫瘤復發(fā)和轉移的ctDNA檢測試劑盒也陸續獲批。

　　但第二種個(gè)體化用藥指導的商業(yè)模式是比較難于理解的。如前文所言，絕大部分腫瘤病人zui終都會(huì )走向一個(gè)終點(diǎn)，就是前線(xiàn)標準化治療全部失敗，但凡一種新藥和新的治療手段的出現，對病人來(lái)說(shuō)都可能是100%的希望。個(gè)體化用藥指導的模式之一就屬于為這些病人從絕望中尋找任何具有臨床證據支持的那一線(xiàn)希望，包含了國外已獲批國內未獲批、國內在其他適應癥上獲批、或者國內外正在進(jìn)行臨床試驗等等潛在治療藥物。

　　為了防止關(guān)鍵基因漏檢的情況，這種檢測需要涉及幾百個(gè)基因，必須做到“組學(xué)”的程度，因此客觀(guān)上，技術(shù)路徑的選擇需要二代測序?；驕y序技術(shù)是分子診斷的一種手段，但是不能用傳統的IVD商業(yè)模式去套用。我們此前一再強調，基因測序僅僅是醫學(xué)的一個(gè)技術(shù)基礎，但不*等同于醫療;二是這個(gè)產(chǎn)業(yè)賣(mài)的是服務(wù)，不像其他IVD 企業(yè)一樣賣(mài)的是產(chǎn)品，盡管?chē)鴥绕髽I(yè)不生產(chǎn)測序儀，但是面對*zui大的臨床剛需市場(chǎng)，企業(yè)依然可以通過(guò)提供服務(wù)來(lái)*，本質(zhì)上這些公司承擔的是醫院本該做但目前又沒(méi)有能力做的事情。

　　有人疑惑，為什么當前階段，這種應用無(wú)法實(shí)現大規模產(chǎn)品化?為什么醫院自己無(wú)法開(kāi)展而需外包?障礙有二，一是生物信息學(xué)人才的稀缺，醫院配不齊相關(guān)人手;二是測序得到的數據只是初步的結果，需要對這些變異進(jìn)行解讀和注釋?zhuān)秃帽葯C器拍攝的CT 和MIR 的片子仍然需要醫生去看，后續基因變異的注釋?zhuān)约靶纬蓏ui終指導醫生進(jìn)行臨床實(shí)踐，需要對腫瘤和用藥的深入理解，其背后是專(zhuān)業(yè)的科學(xué)家的團隊，極大依賴(lài)企業(yè)的學(xué)術(shù)推廣能力和學(xué)術(shù)服務(wù)水平。

　　目前個(gè)性化用藥指導面向患者終端收費為16000-17000元，預計2016年全行業(yè)病例數保持3-5倍的增長(cháng)趨勢達到2-3萬(wàn)例，卻仍然不足全國每年390萬(wàn)新增病人的1%，更別提750萬(wàn)存量病人，市場(chǎng)遠沒(méi)有做足。

　　更大的故事——基因組大數據

　　這里指的是基因數據本身，暫不討論“賣(mài)水”模式的云存儲和云計算。相比健康人群，病人的數據更具有直接的商業(yè)意義。試想一下，全行業(yè)累積幾十萬(wàn)甚至別的腫瘤病人大數據，涉及高達幾百個(gè)基因、幾十種藥物，并包含豐富的變異信息以及隨訪(fǎng)數據，再結合相關(guān)臨床數據，相當于歷*從未有過(guò)的大規模臨床試驗，通過(guò)對基因組變異信息和療效的相關(guān)性挖掘，今后將對指導、提高藥物開(kāi)發(fā)、臨床試驗、診斷技術(shù)開(kāi)發(fā)、預防篩查的效率，甚至建立疾病預警機制，具有不可估量的意義。未來(lái)的數據具有多少的挖掘的空間，如何實(shí)現價(jià)值的zui大化，相信不遠的將來(lái)世和、思路迪、燃石等公司將會(huì )為我們提供更多的答案。

　　三、回到主題，大醫改背景下，醫療如何脫穎而出?

　　zui近有一種主流觀(guān)點(diǎn)，說(shuō)醫改的核心之一就是使醫生專(zhuān)業(yè)技能商品化、易得化，并且醫療服務(wù)的規模效益產(chǎn)生自通過(guò)技術(shù)手段將非核心環(huán)節逐步分攤給成本更低的人。如果我們將目光放長(cháng)遠，醫療的興起是否順應了這種趨勢。

　　長(cháng)期以來(lái)，我國的腫瘤治療以外科手術(shù)輔助放化療為中心，腫瘤外科醫生的地位如日中天。但是近些年新藥和新興技術(shù)不斷涌現，靶向用藥、免疫治療、細胞治療、重離子治療，手段越多，說(shuō)明排列組合的形式越多，治療方案的選擇越復雜，無(wú)論在美國還是中國，醫生和患者陷入了一種窘境，不得不耗費巨大的精力去理解這些治療手段的獲益和風(fēng)險的信息。我國腫瘤治療的核心也從手術(shù)做得好不好，逐步轉變到醫學(xué)決策和全程管理上，相應的腫瘤內科醫生的作用也越來(lái)越顯著(zhù)。

　　如果說(shuō)外科醫生靠“手藝”，那內科醫生靠的是 “見(jiàn)識”。手藝靠磨練，見(jiàn)識靠積累。外科醫生核心技能的標準化受益于醫療器械的發(fā)展，如大型影像設備、手術(shù)設備等，尤其在眼科、骨科等領(lǐng)域得到越來(lái)越多的應用。那內科醫生“見(jiàn)識”的標準化該如何實(shí)現?其實(shí)，再厲害的腫瘤專(zhuān)家也不可能*具備浩如煙海的醫學(xué)儲備，全國范圍內，除個(gè)別*專(zhuān)家，目前掌握zui多知識的并非臨床腫瘤醫生，而是做基礎研究的科學(xué)家們，也正是目前市場(chǎng)上*批“吃螃蟹的”創(chuàng )業(yè)者們。

　　腫瘤的個(gè)體化用藥指導的核心和本質(zhì)，正是通過(guò)技術(shù)手段和龐大的數據庫支持，將腫瘤醫生核心技能——醫學(xué)決策變得越來(lái)越易得。目前全中國的腫瘤病人幾乎都集中在大*醫院，或許有一天，隨醫學(xué)的普及和滲透，樓下的社區醫生在科技手段輔助下，也一樣能成為醫學(xué)決策主體，腫瘤治療成為了唾手可治的慢性病。

　　貌似想的太遠，以上僅是個(gè)人的一點(diǎn)遐思和愿景。

　　zui后、萬(wàn)種矚目的“免疫細胞治療”

　　以上的分析只針對基因檢測，未包括免疫細胞治療技術(shù)。其作為“醫療”技術(shù)，奧巴馬沒(méi)提、科技部也沒(méi)提，國務(wù)院辦公廳3月4號文順帶一筆“推動(dòng)大規模細胞培養及純化”，更多地針對的是單抗，可以看到，其受政策鼓勵的力度稍遜。

　　但從技術(shù)本身來(lái)說(shuō)，CART細胞治療在血液系統腫瘤方面取得的成就確實(shí)是的。更嚴謹地說(shuō)，免疫細胞治療屬于基因編輯技術(shù)的衍生應用，基因編輯的理念和應用對于醫學(xué)發(fā)展是革命性的，并且以CART細胞治療技術(shù)作為*(參見(jiàn)我們2016年1月7日基因編輯專(zhuān)題報告《聞“基”起舞，改寫(xiě)生命源代碼》)。

　　國外的細胞治療技術(shù)是按照藥品管理的，須嚴格進(jìn)行一二三期臨床試驗，我國以前是按照治療技術(shù)管理，屬衛計委管轄，普遍處于早期研發(fā)和臨床I期階段，后續政策的走向有一定的不確定性。既然是研發(fā)階段，自然會(huì )有風(fēng)險，其zui后上市的成功率不言而喻，因此美股的科技股每開(kāi)學(xué)術(shù)會(huì )議公布臨床結果也會(huì )經(jīng)常遭遇“黑天鵝”，即使是巨輪也說(shuō)翻就翻。

　　但是，從A股投資的角度來(lái)看，其證偽的時(shí)間周期要比基因檢測長(cháng)的多的多的多。并且催化劑方面，外有大藥廠(chǎng)紛紛布局，內有國內技術(shù)轉化報價(jià)節節攀高，后有美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )ASCO召開(kāi)在即，連續催化下，市場(chǎng)預期在認知差異下有望實(shí)現共振。